En los años inmediatamente anteriores y posteriores que ocurrió el hallazgo de Guadalupe se contabilizan al menos una decena de otros descubrimientos de imágenes de la Virgen en aquella región extremeña.  Sin embargo, la providencia quiso que solo ésta alcanzara inmediatamente una fama que traspasó las estrechas fronteras de la comarca y la región. 

Quizás el primer lugar al que se difundió la devoción hacia la talla recientemente encontrada en Guadalupe fue precisamente Sevilla. Tan sólo 10 años después del descubrimiento, en la Iglesia de San Gil, la primera edificada en la ciudad tras su reconquista, se pinta un fresco de la advocación de Santa María de Guadalupe junto al altar del Sagrario, por mandato del arzobispo Don Remondo. El tiempo deterioró la pintura y finalmente fue sustituida por otra en tabla del siglo XVII. A principios del siglo XX, sin que se conozcan las razones, fue trasladada esta tabla a la capilla de San Hermenegildo, Virrey de la Bética, en la catedral. Recordemos que este era el santo a quién San Leandro había convertido del arrianismo y que su martirio constituyó la semilla de la conversión del reino de los visigodos tan solo tres años después. A su vez la llegada de la talla de la Virgen a Sevilla ocurrió tan solo siete años después de su martirio, cuando aún San Leandro era su obispo. Asimismo existe hoy en Sevilla una cofradía bajo el nombre de la advocación de Guadalupe.

Conforme a la promesa de la Virgen a Don Gil, muy pronto ocurrieron gran cantidad de milagros realizados a través de su invocación. En realidad los milagros comenzaron ya antes el hallazgo de la talla, con la resurrección del hijo del vaquero, como ocurrirá en México con la curación del tío del indio Juan Diego el día de la impresión milagrosa de la imagen de la Virgen. Los milagros eran muy variados, sin embargo el más frecuente y que caracterizó a la advocación estaba relacionado con la liberación de cristianos cautivos de los musulmanes. En aquellos momentos de Reconquista y Cruzadas era bastante frecuente esta desgraciada situación, que proveía de mano de obra barata a los moros y llenaban sus mazmorras. Las crónicas reseñan multitud de milagros de liberación tanto en España como en África, que son totalmente semejantes a las que se narran en los Hechos de los Apóstoles sobre a la huida de San Pedro de la prisión de Herodes[1] o transportes de cientos de kilómetros como el profeta Habacuc a quien el ángel del Señor le agarró por la cabeza y, llevándole por los cabellos, le puso en Babilonia, (…) con la rapidez de su soplo[2]. Era común que los liberados dejaran en agradecimiento sus cadenas y grilletes a los pies de la Virgen de Guadalupe de modo que años más tarde se afirma que doscientos carros no eran suficientes para transportar estos exvotos. Entre los cautivos que un día depositaron allí sus grilletes se cuenta Miguel de Cervantes, autor del Quijote, quién fruto de su experiencia personal dedicó diversos poesías a la Virgen de Guadalupe en una de sus obras.

Entre los que acudieron a la intercesión de la Virgen de Guadalupe estuvo el propio Rey Alfonso XI de Castilla, quien debido a la fama que adquiría el lugar ya se había informado a través de un legado personal de lo que allí sucedía. El motivo inmediato surgió con la entrada de los almohades en la Península, que era la invasión más numerosa desde seiscientos años atrás. Un numeroso ejército de 400.000 hombres y 70.000 caballos, había cruzado el estrecho de Gibraltar, dispuesto a recuperar el territorio que los moros habían perdido durante varios siglos de lucha. A pesar de unirse a la empresa de rechazar a los musulmanes el rey Alfonso IV de Portugal, el ejército cristiano era cuantitativamente inferior a la décima parte del musulmán. La batalla se trabó el 29 de octubre de 1340 en las cercanías de Tarifa, junto al río Salado. La victoria cristiana fue tan completa y milagrosa que el Rey cumplió de inmediato su promesa de ir a Guadalupe a dar gracias. A partir de ese momento, comenzó el apoyo real  hacia el lugar y con el su engrandecimiento material. A finales del siglo XIV contaba con un monasterio regido por la orden Jerónima para todo lo relativo a la guarda y culto del lugar. 

De nuevo se pone de manifiesto el entronque con otra faceta de la historia inicial de la imagen: su lucha contra la doctrina del Anticristo enarbolada en la Alta Edad Media y en la Edad Moderna principalmente  por los musulmanes. Toda la etapa final de la Reconquista estará ungida por la invocación a la Virgen de Guadalupe para conseguir el buen fin de esta empresa. Modelo señalado de esta actitud fueron los Reyes Católicos y especialmente la Reina Isabel de Castilla. El mismo día 2 de enero de 1492  fecha de la entrega de la ciudad de Granada por Boabdil el último rey moro, escribían al prior de Guadalupe pidiendo que se dieran gracias con diversas funciones solemnes a La Virgen por la conquista de la ciudad, que representaba el final de una tarea que había durado ocho siglos. Consta también que la reina había encomendado la campaña de Granada a la Virgen. Como los reyes anteriores y posteriores, la reina más significativa de los valores que España ha aportado a la historia del mundo, en sus 28 años de reinado, visitó al menos en veinte ocasiones el Monasterio de Guadalupe al que llamaba “mi Paraíso”.  

Mas adelante, en 1571 al organizarse los preparativos de la batalla de Lepanto, que habría de librar a Europa de la amenaza de una nueva invasión musulmana mediante el poderío turco, el rey Felipe II entregó al almirante de la flota Andrea Doria, la copia de una imagen de la Virgen de Guadalupe de México que le habían enviado desde Nueva España. El almirante conservó en el lugar de mando de la nave capitana aquel cuadro de nuestra Señora de Guadalupe. En cierto momento de la batalla, ante la inferioridad de la escuadra cristiana se hizo patente la intervención milagrosa de la Virgen y cambió definitivamente su rumbo a favor de los cristianos. El Papa, promotor de aquella escuadra atribuyó primariamente la victoria a la Virgen del Rosario, cuya devoción deseaba difundir entre el pueblo cristiano. Así, instituyó la fiesta de la Virgen del Rosario en el día de la batalla (7 de octubre) e incluyó en sus letanías la invocación “Auxilium christianorum”. El almirante y los combatientes se encomendaron a aquella imagen de la Virgen de Guadalupe que llevaban consigo. Andrea Doria dejó en una iglesia de su Génova natal aquella imagen donde hoy se venera. Don Juan de Austria, hermanastro del rey Felipe II que comandaba la escuadra, marchó a Guadalupe en agradecimiento de su protección y allí dejó el pendón de su nave capitana para recuerdo de los siglos y un fanal de luz capturado de la nave capitana de la armada turca.

La epopeya del descubrimiento de América también estuvo marcada desde sus comienzos por la Virgen de Guadalupe. Colón estuvo en Guadalupe en 1486 y 1489 para entrevistarse allí con los Reyes Católicos y convencerles de la importancia de su empresa. Tras muchas dificultades, una vez conquistada Granada, los reyes firmaron en el Monasterio de Guadalupe el 20 de junio de 1492 las cartas que permitieron a Cristóbal Colón aparejar en Huelva tres carabelas y su tripulación para la empresa que pretendía. Las vicisitudes del viaje del descubrimiento hicieron que se perdiera una de las naves. En el viaje de vuelta, la noche del 14 de febrero de 1493 se desató una fuerte tormenta y otra de las carabelas se perdió. Al amanecer, como el temporal arreciaba el almirante, que veía que se perdía la noticia del descubrimiento de América con ellos, decidió encomendarse a la Virgen de Guadalupe ofreciendo como promesa llevar uno de aquellos marineros a su santuario un cirio de cinco libras nada más llegar. Echaron a suertes y le tocó cumplir el voto a él mismo. Una vez más, la Virgen de Guadalupe mostró ser protectora de navegantes, como en el viaje del obispo Isidoro a Hispalis, 900 años antes. En su siguiente viaje, la primera isla descubierta de importancia recibió el nombre de Guadalupe. Colón trajo de las nuevas tierras a dos indios adultos como criados suyos, que recibieron el bautizo en el santuario de Guadalupe el 29 de julio de 1496, con los nombres de Cristóbal y Pedro.