En la capital del imperio bizantino fue venerada la imagen durante casi dos siglos. En aquellos años allí se situaba el centro geográfico de la civilización mundial, así como la hegemonía militar. Hacia el año 582, coincidieron varios meses en la corte del emperador Justino II dos personajes en sendas misiones diplomáticas con el mismo objetivo: pedir la ayuda militar para los problemas que atravesaban sus respectivos territorios. Uno era Gregorio, enviado del Papa Pelagio II y otro era Leandro, obispo de Hispalis, enviado por Hermenegildo virrey visigodo de la Bética. Ninguno de los dos consiguió interesar al emperador bizantino en sus respectivas causas, pero entre ellos surgió una fuerte amistad, que mantuvieron en adelante a través de una abundante correspondencia. Al volver Gregorio de su misión a Roma, el emperador le dio como obsequio aquella talla de la Virgen esculpida por San Lucas

Por aquel entonces, la Península Ibérica estaba habitada por los visigodos, pueblo bárbaro venido de centro Europa, hacía algo más de dos siglos. Su religión inicialmente era la católica pero habían caído mayoritariamente en la herejía arriana. En el año 575, Hermenegildo, hijo del rey Leovigildo es nombrado virrey de la Bética. La influencia de su esposa que procedía del reino católico de los francos y del obispo de Hispalis (Sevilla) Leandro, hace que Hermenegildo se convierta al catolicismo. Su padre el rey Leovigildo deseoso de uniformar el reino bajo la herejía arriana, envía tropas que le vencen y envían prisionero a Tarragona. Allí, el 13 de abril del año 585, muere mártir degollado por no querer recibir la Sagrada Comunión de manos de un obispo arriano. Sin embargo, el ejemplo de su sangre fructifica y el propio rey Leovigildo antes de morir al año siguiente aconseja a su hijo y sucesor Recaredo que se convierta al catolicismo. De este modo, el obispo San Leandro convoca el III Concilio de Toledo en el año 589 con el que termina oficialmente la herejía arriana en el reino visigodo.

La doctrina del Arrianismo, que niega la divinidad de Jesucristo y la Santísima Trinidad, a pesar de haber sido condenada dos siglos antes en el Concilio de Nicea (325), llegó a alcanzar una extensión predominante dentro de los reinos cristianos. Poco después de estas fechas resurgió fuertemente con nuevos matices a través de Mahoma (575-630) en el oriente de la cristiandad. Para entender elementos clave de la advocación de Guadalupe, conviene precisar que tanto la doctrina arriana como la musulmana, además de heréticas, caen dentro de las que la Sagrada Escritura menciona como propias del Anticristo, pues dice el apóstol San Juan:  ¿Quién es el mentiroso sino el que niega que Jesús es el Cristo? Ese es el Anticristo, el que niega al Padre y al Hijo[1]. Y efectivamente ambas doctrinas niegan que Jesucristo es Dios e indirectamente también la existencia de la Trinidad.